由美国俄亥俄州立大学综合癌症中心-Arthur G. James肿瘤医院和Richard J. Solove研究所(OSUCCC-James)研究人员领导的一项新研究，向我们揭示了胆管癌患者的肿瘤细胞是如何对一种很有前景的靶向药物(FGFR抑制剂)产生耐药性的。这项发表于《分子癌症疗法》(Molecular Cancer Therapeutics)的研究还表明，在疾病进展时，加入另一种药物，可能使肿瘤细胞再次对最初使用的FGFR抑制剂产生反应。

胆管癌(Cholangiocarcinoma)是一种较为少见的癌症，发生在承载消化液胆汁的细长管道(胆管)中。按所发生的部位可分为肝内胆管癌(ICC) 、肝外胆管癌(ECC)和远端胆管癌。胆管癌的治疗极具挑战性，因为该病通常在晚期阶段被诊断出来，五年生存率为2%。 由于疾病复发率高，早期诊断的患者五年生存率也很低。

FGFR基因的异常激活发生在15%-20%的胆管癌患者中， FGFR抑制剂在70%-80%的患者中显示出了有效性，直至出现耐药性。 在James OSUCCC的临床试验中，有六项关于FGFR抑制剂的研究，其中包括infigratinib(英菲替尼)。

Infigratinib是一种口服给药的选择性成纤维细胞生长因子受体(FGFR)酪氨酸激酶抑制剂。2018年ESMO大会公布的一项II期研究结果显示，既往化疗失败、FGFR2融合的晚期胆管癌患者接受Infigratinib治疗后表现出可控的毒性特征和临床上有意义的活性。

“虽然大多数FGFR阳性的胆管癌患者可在临床试验中受益于新的FGFR抑制剂，但不幸的是多数患者最终还是产生了耐药性。”研究负责人Sameek Roychowdhury博士是OSUCCC-James的一名医学肿瘤学家和研究员，他说：“我们相信这项研究是了解耐药性的重要一步，并且有助于针对由FGFR基因异常突变引起的胆管癌和其他癌症，改善治疗策略。”

在这项研究中，Roychowdhury实验室的博士后研究员Melanie Krook与Roychowdhury博士及其同事检查了一名已故胆管癌患者癌细胞中的FGFR(成纤维细胞生长因子受体)基因，该患者在经历疾病进展并对FGFR抑制剂infigratinib产生耐药性后死亡。

研究人员在该患者的肿瘤细胞中发现了两种获得性FGFR突变，它们使肿瘤细胞对FGFR抑制剂产生了耐药性。然后，他们利用癌细胞株了解到这些突变导致了mTOR生化途径的激活。这使得癌细胞在FGFR抑制剂存在的情况下也能生长。而添加mTOR抑制剂可以恢复肿瘤细胞对FGFR抑制剂的敏感性。

重要发现：

·两个获得性FGFR2突变--p.E565A 和 p.L617M--被证明可以驱动对FGFR抑制剂infigratinib的耐药性。

·p.E565A突变会上调mTOR信号通路，从而使胆管癌细胞株对infigratinib和其他FGFR抑制剂不敏感。

·抑制mTOR通路的药物可恢复癌细胞对infigratinib和其他FGFR抑制剂的敏感性。

研究结果还表明，监测循环肿瘤DNA片段中是否存在导致对FGFR抑制剂产生抗药性的突变可能揭示抗药性突变的存在，从而可提示患者应该在什么时候开始服用另一种药物(mTOR抑制剂)。

Melanie Krook博士说：“更好地理解耐药性是如何发展的，以及如何预防耐药性对于改善由FGFR突变引起的胆管癌和其他癌症的治疗至关重要。我们的发现表明，以FGFR靶向疗法治疗的胆管癌患者可能会从与其他药物(例如mTOR抑制剂)的联合疗法中受益。接下来，还需要做进一步的实验室研究，以确定最佳的联合疗法策略。”