由索尔克研究所的Sagar P. Bapat、Ye Zheng和Ronald M. Evans，以及加州大学旧金山分校的Alexander Marson联合领导的研究团队，在著名期刊《自然》杂志发表了一项重要研究成果。他们发现，肥胖会重塑机体免疫状态，改变机体对免疫治疗药物的反应，在患有特应性皮炎的肥胖小鼠中，原本应由Th2细胞介导的免疫炎症反应竟然会转变为由Th17细胞主导。这一转变不仅会让肥胖小鼠表现出更严重的炎症反应，还导致原本有效的治疗药物变成加重病情的“毒药”。
好消息是，他们还发现PPARγ是上述免疫反应转变的关键所在，而PPARγ激动剂（罗格列酮）可在不改变肥胖小鼠体重的情况下，对它们进行“免疫减脂”，逆转这一不利免疫状态。这项研究成果不仅揭示了肥胖如何改变免疫系统，还为临床医生更好地治疗肥胖人群的过敏和哮喘提供了思路。
有很多临床研究表明，对于特应性皮炎和哮喘在内的多种免疫性炎症疾病，肥胖患者症状相对更加严重，并对对正常体重患者有效的治疗方式表现出抵抗性，但潜在的机制尚不清楚。
为了更深入了解肥胖所致的免疫病理效应，Bapat团队首先构建了正常和肥胖（高脂饮食）的特应性皮炎小鼠模型（维生素D3类似物MC903诱导小鼠耳朵出现特应性皮炎）。
他们发现，肥胖组小鼠表现出更明显的炎症反应，与对照组小鼠相比，耳朵厚度增加了2-4倍，且皮炎症状（红斑和鳞片）更加严重，组织学评估显示，肥胖组小鼠的表皮和真皮层扩张更明显，同时白细胞渗透数显著增加。
接着，Bapat团队通过流式细胞术分析了皮损中的T细胞情况，发现与正常组小鼠相比，肥胖组小鼠的CD4+T细胞数量显著增加，调节性T细胞和CD8+T细胞数量也有一定增加，这提示整体炎症反应的增加。
而且，在CD4+T细胞亚群中，Th2细胞效应细胞因子IL-4和IL-13阳性的T细胞没有显著增加，Th17细胞效应细胞因子IL-17A和IL-17F阳性的T细胞则分别增加了6.5倍和11.5倍（P<0.01）。这表明肥胖可能使得原本应由Th2介导的炎症转变为由Th17主导的的炎症反应。
为了进一步验证及分析这一转变，Bapat团队使用单细胞RNA测序技术（scRNA-seq）系统地研究了两组小鼠皮炎组织中的T细胞分类。
分析结果显示：CD4+T细胞主要包括4个T细胞亚群（注释为幼稚样、Th1、Th2和Th17）和一群循环细胞，正常组小鼠和肥胖组小鼠在细胞亚群上的分布及Th17细胞分化程度存在明显差异，正常组小鼠的Th17细胞更多的属于“早期”状态（表达Th17谱系转录因子RORC，但不表达效应细胞因子IL17A、IL17f或IL22，以及细胞因子受体IL23r），而肥胖组小鼠的大多数Th17细胞属于“成熟”状态（同时表达RORC、效应细胞因子和细胞因子受体）。
Bapat团队还分析了来自人类过敏性疾病患者的数据，其中包括59名特应性皮炎患者以及数百名哮喘患者。他们同样发现，肥胖患者中Th17细胞主导炎症的概率高于正常人群。
这些数据表明，在人类和小鼠中，肥胖都会导致免疫状态的转变，从而导致炎症性疾病的病理机制改变。
由于肥胖组小鼠存在异常的Th17介导的炎症反应，Bapat和他的同事强烈怀疑通过阻断Th2细胞效应因子IL-4和IL-13的治疗手段（该疗法已被证明在治疗由Th2驱动的严重过敏性疾病很有效，如哮喘、鼻窦炎、特应性皮炎等[3-5]），能否对肥胖组小鼠起到治疗作用。
通过使用抗IL-4和抗IL-13的中和抗体治疗两组小鼠后，Bapat团队发现，正如预期的那样，抗IL-4/IL-13治疗对正常组小鼠有显著效果，对肥胖组小鼠则无效，甚至使症状加重（出现小脓疱等严重特应性皮炎的症状）。
让人吃惊的是，抗IL-4/IL-13治疗后肥胖组小鼠的IL-17F阳性细胞数量反而增加，提示抗IL-4/IL-13阻断Th2细胞治疗加重了肥胖组老鼠的非Th2细胞介导的炎症反应。
那到底是什么原因导致了肥胖组小鼠出现异常的免疫状态呢？
Bapat和他的同事又分析了scRNA-seq数据，结果发现在正常组小鼠中，PPARγ（属于核激素受体超家族，对调节Th2细胞功能很重要）相关基因在Th2细胞中表达很高，然而，在肥胖组小鼠中这些基因则表达减少。这表明在肥胖组小鼠Th2细胞中，PPARγ活性降低。相比之下，两组小鼠Th17细胞中PPARγ相关基因表达没有显著差异。这些发现表明，PPARγ的正常表达可能对维持以Th2细胞主导炎症反应起重要作用，肥胖组小鼠Th2细胞中PPARγ功能受损，利于其他Th型细胞介导炎症反应。
为了验证这一观点，Bapat团队构建了T细胞特异性PPARγ缺陷小鼠（PPARγ-TKO小鼠）。通过MC903诱导特应性皮炎后，PPARγ-TKO正常体重组小鼠出现了与野生型肥胖组小鼠类似的皮炎症状。
流式细胞术及scRNA-seq均显示，PPARγ-TKO正常体重组小鼠以Th17细胞介导的炎症反应为主，抗IL-4/IL-13治疗同样会加重PPARγ-TKO小鼠的特应性皮炎症状。
这些结果有力地支持了PPARγ是一个对维持体内Th2细胞介导炎症反应至关重要的因子。
也就是说，正是PPARγ这个“身材控”（在正常体重小鼠中卖力干活，在肥胖小鼠中躺尸），拖了肥胖组T细胞的后腿。
最后，Bapat团队尝试使用PPARγ激动剂罗格列酮（已被美国FDA批准用于治疗2型糖尿病）来重塑肥胖组小鼠免疫细胞介导的炎症状态。
经试验后发现，PPARγ激动剂治疗可显著减轻肥胖组小鼠的皮炎症状，并使皮损组织恢复了以Th2细胞为主介导的炎症反应，使得抗IL-4/IL-13治疗对肥胖组小鼠有效。
总的来说，Bapat团队的这个研究表明，肥胖会导致特应性皮炎中炎症状态从Th2细胞介导转变为Th17细胞主导，使得疾病的临床症状改变，及对原本有效的治疗手段反应异常。
更为重要的是，Bapat团队发现这种免疫细胞状态是可以改变的，已经获批的PPARγ激动剂（如罗格列酮）可重塑机体免疫状态，进行“免疫减脂”。这些结果将有助于已经获得FDA批准的药物快速进入临床，为肥胖的过敏和哮喘患者提供更好的治疗方案。
医晋通，SCI医学论文科研服务平台
“医晋通”隶属于广州拓科期刊传媒科技有限公司旗下的专业医学科研服务品牌，是国内较早从事医学科研服务的品牌之一，专门为各医学工作者提供优质的医学学术编辑、医学期刊出版、医学科研服务、医师进修服务、硕博研究课题、医学专利申请、医学专著出版等职业晋升解决方案。积累服务了超过30万个医学工作者，成功协助他们完成科学研究以及个人职业晋升。长期合作6000多名国内外具有博士学历或教授资格的科研人员，均拥有着丰富的学术背景及科研经验。
我们与国内外多家医院、各大医学实验室、科研机构有着密切联系，与美国、日本、德国、加拿大等国家的海外合作医疗机构的合作长久稳定。我们十分了解当前各医学工作者所面临的困境和挑战，帮助他们完成学术晋升并将科研成果与国际同行共享是我们贯彻始终的服务宗旨。
