在一项新的研究中，来自美国麻省总医院（MGH）的研究人员揭示了控制自然杀伤（NK）细胞---它们是身体先天免疫反应的一部分---与肿瘤细胞、病毒感染和实体器官移植物相互作用的因子。这一成果可能用于帮助保护人们免受癌症、入侵的病原体、自身免疫、炎症性疾病和移植排斥的影响。相关研究结果发表在2022年3月16日的Science Advances期刊上，论文标题为“Extracellular matrix proteins regulate NK cell function in peripheral tissues”。


　　NK细胞可以有效地杀死血液中的目标细胞，但它们无法杀死皮肤、胃肠道、胰腺和乳房等组织和器官中的受感染细胞和癌细胞。论文通讯作者、MGH癌症免疫学中心和皮肤生物学研究中心主要研究员Shadmehr Demehri博士说，“在过去60年里，NK细胞在实体器官中严重缺乏这种杀伤功能一直困惑着NK细胞生物学领域。”

　　Demehri近年来的研究工作针对为何NK细胞会失去杀死实体器官中的靶细胞的能力发现了一个新的解释：器官是由嵌在致密的胞外基质（ECM）中的细胞构成的，ECM是一种复杂的蛋白基质，构成维持器官结构和完整性的支架。NK细胞和ECM蛋白之间的相互作用导致NK细胞在离开血管和进入实体器官时，立即从杀伤细胞转换为辅助细胞的功能。作为辅助细胞，NK细胞产生激活并支持其他邻近的免疫细胞的分子。

　　Demehri和他的团队推测，NK细胞在血液中的快速杀伤反应和在组织和器官中的延迟辅助反应可以用延长人类生存的进化选择压力来解释。Demehri说，“血液中的感染需要NK细胞立即控制，以确保宿主的生存；然而，抑制NK细胞在外周组织中的直接杀伤功能可能会阻止对局部伤害的过度反应，这可能使患者容易出现过度的组织损伤和产生慢性炎症。与此同时，用于产生整体上更有针对性、适当强大的适应性免疫反应的辅助功能可能最适合对抗外周组织中的病毒感染。”

　　在这项涉及皮肤移植和小鼠黑色素瘤模型的新研究中，这些作者确定了胶原蛋白和弹性蛋白---实体器官中丰富的主要ECM蛋白---是组织和癌症中NK细胞功能的关键调节因子。

　　论文共同第一作者、MGH癌症免疫学中心博士后研究员Maulik Vyas说，“我们关于NK细胞如何在外周组织中受到调控的基本发现对各种健康状况的患者具有广泛的意义。调节器官中NK细胞-ECM相互作用的策略可以提供新的疗法来对抗实体癌、病毒感染、炎症、自身免疫性疾病和纤维化，并改善器官移植。”

　　例如，这些作者首次发现作为一种常用于治疗高血压的药物，氯沙坦（losartan）可以通过阻断肿瘤中的胶原蛋白沉积，使以前有抵抗力的黑色素瘤对NK细胞的杀伤变得敏感。这一发现很有意义，因为胶原蛋白在包括乳腺癌和胰腺癌在内的实体癌中通常很丰富。

　　Vyas说，“我们的数据强烈支持阻断胶原蛋白-NK细胞相互作用并与当前的免疫疗法相结合以实现实体癌的最佳治疗的概念。我们的发现为未来的研究以充分了解ECM蛋白如何在健康和疾病中调节NK和其他免疫细胞反应提供了强有力的理由。这将大大扩展在未来利用ECM蛋白和免疫系统之间的相互作用来治疗大量的疾病的疗法的开发。”

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