在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心的研究人员证实两种作为靶向抑制剂的药物的新型组合使用，当以纳米颗粒制剂的形式递送时，延长了患有髓母细胞瘤（medulloblastoma，也称为成神经管细胞瘤）的小鼠的生存期。他们认为，这一实验成功可能转化为对髓母细胞瘤（一种最常见的恶性小儿脑瘤）的低毒性治疗。诸如此类的进展是至关重要的，因为目前的治疗方法虽然对许多患者有效，但往往导致潜在的致残性脑损伤。相关研究结果发表在2022年1月26日的Science Advances期刊上，论文标题为“Enhancing CDK4/6 inhibitor therapy for medulloblastoma using nanoparticle delivery and scRNA-seq–guided combination with sapanisertib”。

　　论文共同通讯作者、北卡罗来纳大学神经病学系教授Timothy R. Gershon博士说，“我们发现作为一种获得美国食品药品管理局（FDA）批准的乳腺癌药物，帕博西尼（palbociclib）可能对髓母细胞瘤有效，但是作为一种单药，它不是治愈性的，因为它在大脑中停留的时间不够长，而且这种肿瘤可能对它产生抗药性。在我们的小鼠研究中，我们通过开发一种能更有效地将这种治疗剂递送到大脑中的纳米颗粒制剂来解决有限的大脑渗透问题。我们随后研究了抗药性为何在长期内形成，我们发现了一种抗药性的机制，我们可以通过添加另一种称为沙帕色替（sapanisertib）的药物来靶向这种机制。”


　　髓母细胞瘤是一种侵袭性脑肿瘤，可以扩散到大脑的其他部位以及脊髓。根据美国统计报告的中枢脑肿瘤登记处，美国每年有250至500名儿童被诊断为髓母细胞瘤，通常在10岁之前。总的来说，患有髓母细胞瘤但未扩散的儿童的存活率接近80%，如果癌症已经扩散，存活率则降至约60%。对于治疗后肿瘤复发的患者，目前还没有有效的成熟疗法。

　　目前针对髓母细胞瘤的标准治疗方法包括手术、放疗和化疗。这类治疗方法虽然通常有效，但会产生致残的副作用。因此，这些作者希望开发一种药物作为放疗的补充疗法，以便临床医生能够降低放疗剂量并减少脑损伤。他们特别感兴趣的是20%经历癌症复发的患者；这是这种通过纳米颗粒制剂递送的双药物组合使用能够提供最大益处的患者群体。

　　这些作者关注的是药物帕博西尼，它破坏了癌细胞的增殖周期，对乳腺癌有效。由于帕博西尼进入大脑的能力有限，他们求助于纳米颗粒载体，以帮助增加髓母细胞瘤暴露于帕博西尼中并减少脱靶毒性。他们用来制备这种纳米颗粒制剂的方法已被证明是有效的，并可适用于递送其他药物。

　　通过分析能够在接受帕博西尼治疗后的小鼠体内生长的髓母细胞瘤细胞的基因表达模式，这些作者确定了一种可以被mTOR抑制剂沙帕色替靶向的抗药性机制。然后，他们发现，利用纳米颗粒制剂同时递送帕博西尼和沙帕色替比单独使用其中一种药物更有效，同时也比其他药物与帕博西尼的组合使用更有效。这些数据表明靶向影响细胞生长和血液流向肿瘤的mTOR途径使帕博西尼明显更有效。这一发现可能与帕博西尼在其他癌症中的应用有关。

　　论文共同通讯作者、北卡罗来纳大学埃舍曼药学院副教授Marina Sokolsky-Papkov博士说，“这种包含帕博西尼和沙帕色替的纳米颗粒制剂也可能与标准放疗很好地组合使用，有可能在不增加复发风险的情况下实现更低、毒性更小的辐射剂量。我们的下一步是让这种纳米颗粒制剂获准用于人体，同时寻找方法提高产量，以便可能用于人体。”

　　Gershon指出，如果药物批准和生产计划迅速推进，这些作者期待与多个研究机构合作，为复发性髓母细胞瘤患者开展临床试验，优化收集足够多的患者的机会，并允许患者在他们家附近接受治疗。

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