白细胞介素 3 (IL-3) 是一种造血生长因子，是脓毒症等炎症反应的关键调节因子。IL-3 与 IL-3 受体 α (IL-3Rα) 结合，然后与 IL-3Rβ 结合以启动信号传导。 IL-3 触发的生理和病理效应如何在受体水平上受到调节尚不清楚。


　　2022年1月24日，武汉大学舒红兵及李姝共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=18）在线发表题为“MARCH3 negatively regulates IL-3-triggered inflammatory response by mediating K48-linked polyubiquitination and degradation of IL-3Rα”的研究论文，该研究显示质膜相关的 E3 泛素连接酶 MARCH3 负调节 IL-3 触发的信号。MARCH3 与 IL-3Rα 相关，在 K377 介导其 K48 连接的多泛素化并促进其蛋白酶体降解。

　　IL-3 的信号传导是通过其与 IL-3Rα 的结合来启动的。这触发了 IL-3Rα 与 IL-3 受体 β 链（IL-3Rβ，CD131）的结合，这是一种常见的受体亚基，IL-3Rβ 也是粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和 IL-5 的常见受体亚基。IL-3 与其受体复合物的结合募集并激活受体相关的 Janus 激酶 (JAK)，主要是 JAK2。激活的 JAK2 然后募集STAT5并介导其在 Y694/699处的磷酸化。

　　磷酸化的 STAT5 易位进入细胞核以诱导一组下游效应基因的转录。除了 JAK/STAT 通路，IL-3 还激活 Ras-MAPK 和磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 通路。这些途径共同导致不同的生物学和病理反应。研究表明，IL-3 触发的信号传导受各种机制的调节。蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP2 通过调节 STAT5 的酪氨酸磷酸化负调节 IL-3 驱动的细胞存活和增殖。造血 GTP 酶 RhoH 通过调节 STAT 活性和 IL-3Rα 表达负调节 IL-3 信号传导。这些研究强调了在各种生理和病理过程中严格控制 IL-3/IL-3Rα 轴的必要性。

　　MARCH3 缺陷促进 IL-3 触发的下游效应基因转录和 IL-3 诱导的骨髓细胞扩增。在脓毒症的盲肠结扎和穿刺 (CLP) 模型中，MARCH3 缺乏会加重炎症细胞因子的 IL-3 放大表达、器官损伤和炎症性死亡。总之，该研究结果表明，MARCH3 对 IL-3Rα 的调节在 IL-3 触发的生理功能和炎症性疾病中起重要作用。

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