在一项新的研究中，来自美国希望之城的研究人员利用全基因组测序技术，发现了一种发生突变的癌细胞如何能够继续复制并在诸如肿瘤治疗之类的应激情形下产生抵抗性的新机制。了解这种抵抗性机制使人们离开发新的治疗策略更近了一步，以阻止癌症产生或延迟和克服癌症药物抵抗性。相关研究结果发表在2021年12月2日的Science期刊上，论文标题为“Error-prone, stress-induced 3′ flap–based Okazaki fragment maturation supports cell survival”。


　　论文共同通讯作者、希望之城贝克曼研究所癌症遗传学与表观遗传学系教授兼主任Binghui Shen博士说，“靶向癌症疗法改变了癌症护理，延长了患者的生命，但许多患者最终对其拯救生命的治疗产生了抵抗性。我们的基础研究提示着我们有朝一日可能通过延迟甚至阻止癌症药物抵抗性的产生来提高生存率。”

　　在过去的25年里，Shen一直在希望之城进行关于DNA复制的基本机制和一种名为瓣状核酸内切酶1（flap endonuclease 1）的关键酶的研究。Shen说，这一发现是一个里程碑式的时刻。

　　具体而言，这些作者报道了容易出错的冈崎片段成熟（Okazaki fragment maturation, OFM）通路在rad27Δ酵母细胞的限制性温度下被激活。这种限制性温度应激激活了Dun1，促进了未加工的5' flap转化为3' flap，而3' flap被包括DNA聚合酶δ在内的3'核酸酶去除。然而，在某些区域，3' flap形成二级结构，这有利于3' flap延伸而不是降解，从而产生具有短间隔序列的替代性重复，如pol3内部串联重复。因此，5' flap很少形成，这就抑制了rad27Δ在限制性温度下诱导的致死性。他们确定了一种应激诱导的、容易出错的OFM通路，它所产生的突变可以抵消复制缺陷，并驱动细胞进化和生存。

　　这种替代性重复类似于人类癌症中的替代性重复突变。由此所揭示的信息与癌细胞进化和耐药性中的机制类似。

　　这项研究是在酵母、小鼠和人类白血病模型中进行的。作为下一步，Shen团队将看看他们是否能在更多不同的人类癌细胞中重现这一发现，并建立克服癌症耐药性的方案。

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