腺苷A1受体（A1R）是治疗神经性疼痛的非阿片类镇痛剂的一个非常有潜力的治疗性靶点，然而，由于缺少足够的目标选择性及组织外的不良反应，镇痛性正性A1R激动剂的开发常常面临失败。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Positive allosteric mechanisms of adenosine A1 receptor-mediated analgesia”的研究报告中，来自莫纳什大学等机构的科学家们取得了一项重大的研究突破，或为开发新型非阿片类镇痛药来安全且有效地治疗神经性疼痛提供新的思路。


　　神经性疼痛是一种慢性疼痛，如果机体的神经系统受损或无法正常发挥作用，就会出现这种疼痛，其可能是由受伤、病毒感染或癌症疗法所引起的，也可能是诸如多发性硬化症和糖尿病等疾病的症状或并发症。这篇研究报告中，研究人员提出了一种靶向作用腺苷A1受体蛋白（A1R）的新模式，长期以来，A1R被认为是治疗神经性疼痛的非阿片类镇痛剂的作用靶点。

　　研究人员利用电生理学和临床前疼痛模型进行研究表明，一种称之为正向别构调节剂（positive allosteric modulator，PAM）的特殊分子或能通过结合蛋白质的不同区域，就能提供要比此前研究的传统激活剂更具选择性的A1受体靶点。该研究的另一项突破就是研究者利用了冷冻电镜技术解决了A1受体与其天然激活剂腺苷以及一种镇痛PAM结合在一起的高分辨率结构，从而首次提供了这些药物结合的原子级别的快照信息。

　　慢性疼痛药物目前仍然是全球人群的主要健康负担，由于目前缺少治疗方案，从而就会导致人们过度依赖阿片类止痛药，这些药物对慢性疼痛，尤其是神经性疼痛的缓解作用有限，同时还会让患者出现严重的副作用，比如呼吸抑制以及成瘾性等。本文研究就为科学家们开发缺乏上述副作用的非阿片类药物提供了新的机会。研究者Wendy Imlach说道，本文研究或能帮助我们更好地理解变构药物作用的机制，而我们发现的一个令人兴奋的事情就是，PAMs不仅能够以最小的不必要效应减轻患者机体的神经性疼痛外，其实际上还能随着脊髓中疼痛信号的增强而提高其作用效力，因此这就突出了对疾病背景具有独特敏感性的变构药物的作用潜力。

　　这项多学科的研究为研究人员进行药物研发的下一个阶段提供了宝贵的启动平台，同时其将利用基于结构的观点来帮助设计新型非阿片类变构药物从而成功治疗机体的慢性疼痛。综上，本文研究为科学家们在特殊疾病背景下基于结构开发非阿片类镇痛剂的变构药物提供了新的思路和研究基础。