中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、神经科学国家重点实验室、上海脑科学与类脑研究中心刘志勇研究组完成的研究论文《同时过表达Atoh1和Ikzf2促进成年耳蜗支持细胞转分化为外毛细胞》，在线发表在eLife上。该研究首次实现了体内原位再生Prestin阳性的外毛细胞。


　　耳蜗外毛细胞是声音放大器，其特异表达的马达蛋白Prestin（图1A，绿色）可显着提高对外界声音感知的灵敏度。耳毒性药物、噪音和衰老等因素均可造成外毛细胞的损伤（图1B）。低等非哺乳类动物的毛细胞损伤后，其周边的支持细胞能够转分化产生新的毛细胞。然而，人类和其他哺乳类动物均丧失了自我再生毛细胞的能力，临床上外毛细胞损伤导致严重的听力损伤。Atoh1是耳蜗毛细胞发育过程的重要基因。体内过表达Atoh1可把幼年小鼠支持细胞转分化为毛细胞，但无法将成年支持细胞转变为毛细胞（图1C）。因此，如何将小鼠成年支持细胞转分化为毛细胞，尤其是表达Prestin、有功能的外毛细胞是听觉领域的重要却悬而未决的科学问题。

　　Ikzf2是在耳蜗外毛细胞特异表达的一个基因，其功能突变导致外毛细胞发育障碍。刘志勇研究组提出研究假说：同时过表达Atoh1和Ikzf2能够把成年小鼠支持细胞转分化为Prestin阳性的外毛细胞。实验结果证实这一假说（图1C、D）：单独Atoh1或Ikzf2均不能转分化成年小鼠支持细胞，但Atoh1和Ikzf2一起可以把成年小鼠支持细胞转变为Prestin阳性的外毛细胞（箭头，图1E-E”）。Atoh1和Ikzf2协同转分化效率在外毛细胞损伤的模型中得到提高，达到16%-29%。

　　为了进一步确定新生外毛细胞的特征，刘志勇研究组开展了超高分辨率的扫描电镜（图2A、B）和单细胞转录组分析（图2C、D）。研究表明，新生的外毛细胞顶部不仅具有纤毛，而且其基因表达谱也与野生型外毛细胞相似（箭头，图2D），而与内耳其他类型的毛细胞有明显的差别。科研人员首次在成年小鼠耳蜗内实现了转分化支持细胞为Prestin阳性的外毛细胞，其新生外毛细胞的成熟度超过此前的研究，这为临床治疗外毛细胞损伤提供了更坚实的理论基础。