摘要:目的探讨不同EＲ、PＲ阳性表达/HEＲ2阴性乳腺癌的临床病理特征。方法回顾性分析2003－2014年EＲ或PＲ不同程度阳性表达且HEＲ2阴性浸润性乳腺癌的临床病理资料，其中EＲ+PＲ+HEＲ2－乳腺癌362例，EＲ+PＲ－HEＲ2－乳腺癌36例，EＲ－PＲ+HEＲ2－乳腺癌49例。结果EＲ+PＲ－HEＲ2－乳腺癌相比较于EＲ+PＲ+HEＲ2－乳腺癌更趋向于高龄以及绝经后患者，EＲ－PＲ+HEＲ2－相比较于及EＲ+PＲ－HEＲ2－乳腺癌更趋向于年轻患者，而EＲ+PＲ－HEＲ2－相比较于EＲ－PＲ+HEＲ2－乳腺癌TNM分期更高，差异均有统计学意义(P＜0.05)。三者在肿瘤的部位、Ki－67高低及淋巴结转移方面差异无统计学意义(P＞0.05)，不同EＲ、PＲ阳性表达/HEＲ2阴性乳腺癌在DFS及OS上差异无统计学意义(P＞0.05)。结论在HEＲ2－乳腺癌中，PＲ的阳性表达更趋向于年轻患者，而EＲ阳性时PＲ表达的缺失显示出更高的TNM分期，提示PＲ在乳腺癌发生发展中的潜在意义，但尚需要进一步大样本的研究来探索其对于乳腺癌生存的影响，从而进一步丰富乳腺癌个体化治疗。

关键词:乳腺癌;EＲ表达;PＲ表达;HEＲ2阴性

乳腺癌目前已经成为妇女最常见、发病率最高的恶性肿瘤，大部分乳腺癌为激素依赖性肿瘤，表现出雌激素受体(EＲ)或孕激素受体(PＲ)的阳性。EＲ复合物能诱导靶细胞合成PＲ，也就是说PＲ存在于EＲ通路中，理论上EＲ阳性表达患者PＲ应为阳性，且二者表达为平行关系。然而，临床工作中碰到很多EＲ阳性患者表现为PＲ阴性，而EＲ阴性患者却出现PＲ的阳性表达，部分病理学家认为不排除存在检测的误差。而PＲ在乳腺癌中的意义也具有一定争议，尤其在EＲ低表达/HEＲ2－乳腺癌中PＲ在乳腺癌中的价值尚需要更多临床循证学依据的支持。本研究通过对HEＲ2－乳腺癌中不同EＲ及PＲ表达状态进行分组，结合临床病理学指标及患者生存进行分析，探讨不同激素受体表达状态与临床的相关性，为乳腺癌的诊疗提供一定的循证医学依据。

1资料与方法

1.1资料来源搜集嘉兴市第一医院在2003－2014年初治的Ⅰ～Ⅲ期乳腺浸润性导管癌患者进行回顾性分析，所有患者均经手术治疗，且经病理证实EＲ或PＲ不同程度阳性表达且HEＲ2阴性表达，所有患者均为女性，发病均为单侧乳腺。筛选出符合上述条件的乳腺癌患者共447例，其中EＲ+PＲ+HEＲ2－乳腺癌362例，EＲ+PＲ－HEＲ2－乳腺癌36例，EＲ－PＲ+HEＲ2－乳腺癌49例。1.2各参数免疫组化表达判断标准EＲ及PＲ阳性定位在乳腺癌细胞核，HEＲ2阳性定位在乳腺癌细胞膜，三者的表达均根据细胞核或者细胞膜染色的阳性细胞比例来界定。EＲ免疫组化阳性细胞数≥1%判断为阳性，＜1%为阴性;PＲ免疫组化阳性细胞数≥1%判断为阳性，＜1%为阴性。HEＲ2免疫组化结果判读标准:无染色或≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色为免疫组化0;＞10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色为1+;＞10%的浸润癌细胞呈现弱－中等强度的、完整细胞膜染色或≤10%的浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色为2+;＞10%的浸润癌细胞呈现强、完整、均匀的细胞膜染色为3+。其中本研究仅将HEＲ2免疫组化结果为0和1+者判读为HEＲ2阴性。1.3随访通过患者临床的随诊检查以及电话随访获得相应的随访资料，长期随访至患者死亡或至随访截止日期。乳腺癌术后复发定义为术后发生局部区域复发或者远处转移者。乳腺癌无病生存时间(DFS)定义为从手术治疗后到第一次发现复发(影像学或病理学依据)的时间。总生存时间(OS)定义为从病理确诊到随访结束或者患者死亡的时间。本研究随访截止时间为2019年6月30日。1.4统计学分析采用SPSS19.0统计软件对数据进行分析，计数资料比较采用χ2检验，生存曲线描述利用GraphPadPrism6软件，并进行Log－rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1不同EＲ、PＲ阳性表达/HEＲ2阴性乳腺癌患者不同临床病理参数的关系EＲ+PＲ－HEＲ2－乳腺癌相比较于EＲ+PＲ+HEＲ2－乳腺癌更趋向于高龄以及绝经后患者，EＲ－PＲ+HEＲ2－相比较于EＲ+PＲ－HEＲ2－乳腺癌更趋向于年轻患者，而EＲ+PＲ－HEＲ2－相比较于EＲ－PＲ+HEＲ2－乳腺癌TNM分期更高，差异均有统计学意义(P＜0.05)。三者在肿瘤的部位、Ki－67高低及淋巴结转移方面差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1.2.2不同EＲ、PＲ阳性表达/HEＲ2阴性乳腺癌患者无病生存期比较不同EＲ、PＲ阳性表达/HEＲ2阴性乳腺癌患者DFS差异无统计学意义(P＞0.05)。见图1。2.3不同EＲ、PＲ阳性表达/HEＲ2阴性乳腺癌患者总生存期比较不同EＲ、PＲ阳性表达/HEＲ2阴性乳腺癌患者OS差异无统计学意义(P＞0.05)。见图2。

3讨论

乳腺癌目前已经成为妇女最常见、发病率最高的恶性肿瘤［1］，近年来随着经济发展和生活习惯的改变其发病率呈现出上升的趋势，同时我国的乳腺癌生存率也低于发达国家［2］。目前乳腺癌的治疗主要是综合治疗，以手术为主，结合化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗等手段［3］，而对于不同乳腺癌生物学行为的探讨一直是大家研究的热点之一。雌激素受体和孕激素受体是一种具有高度亲和力的蛋白质，其在正常的乳腺组织中即有着极少量的表达。其中EＲ主要在细胞接受信息和传递信息中发挥重要作用，EＲ与雌激素(主要是雌二醇)结合从而形成一种具有活性的EＲ复合体，该复合体与特定的DNA基因结合启动转录，从而合成特异性蛋白质，发挥出激素的相关生理作用。而PＲ作为雌二醇和EＲ结合诱导的产物，PＲ的表达一定程度上说明EＲ的结构和功能均正常。而目前的临床循证学依据也证实EＲ与PＲ均阳性的患者对内分泌治疗灵敏度高于EＲ或PＲ单阳或双阴的患者，并且发现其5年生存率亦得到明显升高［4－5］。目前研究［6］显示，PＲ至少包括两种不同的亚型，即PＲ－A及PＲ－B，其中PＲ－B生物活性更大，它参与绝大多数基因的调控，且可抑制雌二醇对靶细胞介导的转录活化作用。乳腺癌中关于EＲ、PＲ阳性表达的一致性关系报道不一，总体研究［7－8］发现，EＲ及PＲ表达呈正相关性。但是在临床上往往会发现在检测过程中仍然有EＲ和PＲ表达不一致的现象出现，理论上由于PＲ是在雌激素与其受体结合所致复合物诱导下形成的，因此PＲ的存在显示EＲ功能机制的完整性，所以EＲ与PＲ理论上应该是形影相依的;那么EＲ(+)PＲ(－)的出现有可能为EＲ功能通路上某一环节的缺失，或者说产生的PＲ被某种原因所降解，而EＲ(－)PＲ(+)的发生则可能为免疫组化检测技术过程的失误或者误差。据报道，在全世界范围内，EＲ/PＲ的检测存在20%的不准确率［9］，当然也有可能存在另外一种不依赖EＲ的PＲ合成方式。临床上对于EＲ阴性PＲ阳性者能否从内分泌治疗获益存在一定的争议，部分学者支持PＲ在乳腺癌治疗中的作用，甚至认为在预测内分泌疗效上优于EＲ［10］，而部分学者［11］并不认同此看法。目前研究［12］也发现，EＲ或PＲ单阳性肿瘤与双阳性肿瘤相比在临床特征与生物学上都存在显著差异，而EＲ阳性乳腺癌中不同PＲ表达者其临床病理特征上也不同［13］，目前关于EＲ/PＲ单阳性肿瘤特征的比较研究非常少。我国刘晓斌等学者研究发现，EＲ或PＲ单阳性肿瘤是两种临床病理特征以及生物学行为完全不同的乳腺癌，其中EＲ－PＲ+肿瘤表现出更强的侵袭性，EＲ－PＲ+多见于年轻、绝经前的女性［14］。但是，鉴于目前临床上HEＲ2在乳腺癌发生发展及治疗中的重要作用，刘晓斌等研究并没有根据HEＲ2不同表达进行EＲ/PＲ表达的单独研究。本研究发现，在HEＲ2－乳腺癌中EＲ－PＲ+相比较于EＲ+PＲ－乳腺癌更趋向于年轻患者，此点与上述文献报道基本一致，同时发现在HEＲ2－乳腺癌中EＲ+PＲ－乳腺癌相比较于EＲ+PＲ+乳腺癌更趋向于高龄以及绝经后患者，因此PＲ的阳性表达更趋向于年轻患者。本研究同时发现EＲ阳性时PＲ表达的缺失显示出更高的TNM分期，分析年轻患者体内激素水平相较于年老患者高，因此更容易出现PＲ产物的阳性表达，而EＲ阳性时PＲ的缺失可能为EＲ通路上存在某种障碍，从而导致肿瘤的生物学行为更差，导致更高的TNM分期，因此对于这类患者的随访更应该提高警惕。而目前的研究也认为，EＲ阳性乳腺癌中PＲ表达的缺失提示了更差的预后［15］。理论上来说，EＲ/PＲ表达越高对内分泌应答也就越好，越能获得生存的获益，但是通过生存分析，本研究并未发现不同EＲ、PＲ阳性表达/HEＲ2阴性乳腺癌患者在无病生存及总生存上存在差异。分析原因，其一可能是肿瘤本身存在的异质性导致，其二EＲ、PＲ单阳患者资料较少，因此仍需要通过扩大样本量来进一步更好研究。另外，本研究简单将HEＲ2免疫组化为0和1+者判断为HEＲ2阴性，此法会损失掉部分HEＲ2免疫组化2+但是FISH检测为阴性的病例。这方面存在一定缺陷，使得研究存在一定的局限性，对于本研究来说会导致入组的病例数量少于实际值。但是，由于所选取的病例大多随访时间较长，而其发病初期本院尚未常规开展HEＲ2的FISH检测，而近几年的一些病例也有因为FISH费用昂贵的问题而未进一步检测，因此只能将免疫组化结果为0及1+归为HEＲ2阴性，这样更能保证样本检测数据的可靠性。此外，本研究没有将EＲ－/PＲ－乳腺癌作为对照组，主要是考虑到研究本身是在HEＲ2阴性乳腺癌中进行，目前已有大量文献证明了三阴性乳腺癌本身特殊的临床病理特征，因此再和三阴性乳腺癌去对照临床意义上来说并不大。综上所述，PＲ在乳腺癌中具有其特有的价值，在乳腺癌发生发展及预后方面具有潜在的指导意义，临床上应重视PＲ在乳腺癌中的表达状态。当然，其临床价值尚需要大量有关其临床病理特征和预后的相关研究，从而为丰富乳腺癌个体化治疗及精准诊疗提供新的循证医学依据。

作者：陆建菊 郭文利 陈彩萍 陆翔 黄建棋 陆凯 单位：嘉兴市第一医院乳腺病科

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