【指示性摘要】男性乳腺癌临床上少见，但近年来呈逐年上升趋势。由于男性乳腺癌缺乏前瞻性临床研究，其治疗主要参照绝经后女性乳腺癌。但男性乳腺癌的发病年龄更晚，确诊时临床分期更晚，预后更差，且生物学特性与女性也有一定差异。本文就男性乳腺癌危险因素、临床特点、诊断、治疗及预后等方面的最新研究进展作一综述。

【关键词】男性乳腺癌;危险因素;临床特点;诊断;治疗与预后

男性乳腺癌(malebreastcancer，MBC)在临床上十分罕见，约占所有乳腺癌的1%，但近年来其发病率逐年上升［1］。MBC发病有地域性和种族差异，北美洲、非洲及澳洲发病率较高，约1/10万;南美洲和亚洲较低;在黑人、犹太人中发病率相对较高;我国的MBC发病率仅为0．4/10万［1－3］。但我国人口基数大，人们普遍对该病缺乏认识，导致我国MBC诊疗工作面临十分严峻的挑战。本文就男性乳腺癌危险因素、临床特点、筛选与诊断、治疗及预后因素方面的最新研究进展作一综述。

1危险因素

1．1遗传与突变BRCA基因即乳腺癌易感基因，与乳腺癌及卵巢癌的发生密切相关。在众多MBC相关突变基因中，BRCA2基因突变与MBC发病相关性最强，BRCA2、BRCA1基因突变者终生罹患MBC的风险分别为5%～10%与1%～5%，而正常人的仅为0．1%［4］。此外，MBC可能是一种MAP(MUTYH－as-sociatedpolyposis)综合征相关恶性肿瘤。绝大多数MBC患者具有MUTYH致病变异的家族史，包括乳腺癌、结直肠癌和胃癌［5］。SILVESTRIV等人研究发现，约15%～20%的MBC患者有卵巢癌或乳腺癌家族史，约10%有遗传倾向［4］。RIZZOLO等人研究发现，PALB2突变和RAD51D突变也与MBC的高风险显著相关，风险分别提高9．63～17．30倍与6．04～10．80倍［5］。此外，携带突变基因如p53、PTEN、CHEK2、PALB2、GATA3、PIK3CA、ATM、CYP17突变，也被证明与MBC的发生相关［5－7］。1．2激素因素研究发现，各种原因引起的男性高雌激素化、雌雄激素失衡都会增加MBC患病的风险。男性高雌激素化的内源性原因，包括肥胖、肝硬化、成人腮腺炎、未着色睾丸或睾丸损伤，均增加MBC患病风险［7］;男变女变性人的雌激素治疗，亦增加患乳腺癌的风险［8］;Klinefelter＇s综合征患者常表现为过雌综合征，如睾丸畸形、乳腺发育等，患MBC的风险较正常男性增高了近50倍［9］。1．3其他MBC患者绝大多数为中老年人，且随年龄增长MBC发病率呈稳定上升趋势，年龄是其重要的独立危险因素之一［10］。吸烟、酗酒、长期处于高温环境、磁场或辐射中，以及男性乳房发育症也被报道与MBC关系密切［11－13］。此外，Cowden综合征，又称多发性错构瘤综合征，同样会增加MBC发生的风险，这可能与PTEN基因突变有关［14］。

2临床特点

MBC诊断的平均年龄为(59．8±9．5)岁，显著高于女性乳腺癌(femalebreastcancer，FBC)，比FBC延迟约5～10年［15］。MBC常表现为无痛性、固定、乳晕下肿块伴乳头凹陷、溃疡、出血，一般为单侧发病，双侧少见［16］。也有文献报道，乳头放电式疼痛可能是MBC就诊时的唯一主诉［17］。MBC诊断时往往临床分期更晚，早期就可出现淋巴结转移，这可能与男性乳腺体积小、淋巴管较短，肿瘤易侵犯胸肌、乳头、皮肤及内乳区淋巴结有关［18］。在MBC病理学分型中，浸润性导管癌占绝大多数，其次是原位导管癌，浸润性小叶癌、髓样癌等罕见［19］。分子分型主要以LuminalA型为主，其次是LuminalB型，HER－2阳性型、三阴型较少见［20］。MBC中ER、PR常高表达，ER阳性率＞90%，PR阳性率＞75%［21］，HER－2阳性率较女性低，约占9%［7］，而SAS-KORCZYNSKA等人的研究发现MBC中AR阳性率较高，约占62．5%［22］。

3筛查与诊断

MBC的总生存期预计值明显低于FBC，这强调了早期筛查的必要性［7］。临床MBC的检查方法主要包括乳腺超声检查、乳腺钼靶检查、乳腺MRI、乳管镜检查、细针穿刺细胞学检查以及乳腺活组织检查，其中以活检发现乳腺癌细胞为诊断金标准。钼靶X线检查作为诊断早期MBC的有效方法，灵敏度高达92%，特异度高达90%［23］。另一项研究表明［24］，人们可能高估了钼靶X线的敏感性，其总体敏感度约为80%，年轻女性或乳房致密的女性敏感度为50%或更低。而男性乳房往往体积小且致密，钼靶摄像常出现重叠影，且肿块靠近胸壁，常无法进入透视范围，容易漏诊。MRI对软组织具有良好的分辨率，对乳腺肿块的形态学特征和血流动力学情况均能较清楚地反映，能够发现微小病灶、致密型乳腺的乳腺癌原发病灶，因此乳腺钼靶X线结合MRI可能是筛查MBC的一种合适选择。

4治疗

由于MBC的临床病例有限，无法进行大规模的前瞻性随机对照研究，推荐的MBC治疗指南多借鉴绝经后FBC的标准治疗。MBC的治疗主要包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗，以及当前热门的靶向治疗和免疫疗法。4．1早期男性乳腺癌的治疗4．1．1手术MBC手术方式主要包括乳腺癌根治术、乳腺癌改良根治术、乳腺癌保乳术+腋窝淋巴结清扫、单纯乳腺切除术。尽管乳房全切除手术更常见，但BATENISB等人研究发现，保乳术具有更高的生存获益，当然术后应考虑辅助放疗［25］。通常男性比女性更有可能接受乳房全切术和辅助放疗，因为他们通常在晚期被诊断出乳头或皮肤受累［26］。4．1．2化疗早期MBC是否选择使用化疗以及确定化疗方案，通常参考早期FBC，需要评估临床病理的风险因素，包括肿瘤大小、淋巴结受累情况、激素受体状态、HER－2状态和肿瘤的潜在生物学特征等［7］。临床实践显示辅助化疗确实能够减少MBC的复发及全因死亡率，提高远期生存率［10］。安德森癌症中心的研究显示，相比氟尿嘧啶，含阿霉素的化疗方案具有更明显的生存获益［27］。4．1．3放疗放疗指征通常也参考早期FBC，需评估患者的临床病理风险因素。与FBC相比，MBC更易侵犯到皮肤及乳头、乳晕，故男性比女性更倾向于接受术后放疗［26］。美国国立综合癌症网络显示，放疗范围常包括胸壁、手术瘢痕、皮肤和局部肌肉。区域淋巴结的照射范围包括腋窝淋巴结、锁骨上淋巴结和内乳淋巴结，放射剂量一般为50Gy(每次剂量为2Gy，25次)，保乳术后患者可考虑对瘤床加量10～16Gy(每次剂量为2Gy，5～8次)。BATENI等人的研究也强调了放疗对MBC有明显生存的获益［25］。4．1．4内分泌治疗目前，由于大多数MBC患者激素受体为高表达阳性，这部分患者内分泌治疗为全身治疗中最重要一环。他莫西芬是辅助内分泌治疗的首选，是最经典的乳腺癌内分泌治疗药物，其主要作用是竞争性的与ER结合，降低雌激素对乳腺癌细胞生长的促进作用，能明显提高患者无病生存期(diseasefreesurvival，DFS)和总生存期(overallsurvival，OS)［28］。RUSHTON等人对接受他莫昔芬治疗的72例MBC患者进行研究，发现MBC患者的平均DFS、OS分别提高至93和124个月［28］。芳香化酶能够将体内的雄激素转化为雌激素，从而达到促进乳腺癌细胞增殖、迁移的作用。芳香化酶抑制剂能够阻断芳构化反应，减少雌激素生成，从而达到治疗乳腺癌的目的。然而芳香化酶抑制剂，如来曲唑、阿那曲唑等，通常不用于MBC的初始治疗。因为男性体内80%的雌激素是通过外周芳构化产生的，20%是通过直接睾丸产生，后者不受单独芳香化酶抑制剂的抑制，故如果使用芳香化酶抑制剂，常建议联合化学或外科阉割法，而这通常不易被患者接受［29］。此外，在性腺完好的男性中，芳香化酶抑制剂可能导致雌激素的部分减少，通过对促性腺激素释放激素的负反馈调节，从而导致雄激素的增加，而几乎大多数MBC患者的AR阳性，这种雄激素的增加可能对肿瘤的发展不利［30］。其他内分泌治疗选择，如芳香化酶抑制剂联合促性腺激素释放激素抑制剂、新型的内分泌治疗药物氟维司群，通常不作为早期MBC治疗首选。4．2转移性男性乳腺癌的治疗4．2．1内分泌治疗与化疗MBC常常ER高表达，因此他莫西芬仍然是治疗的首选。在用药期间疾病进展的患者，应考虑其他治疗方案，如芳香化酶抑制剂联合促性腺激素释放激素抑制剂，或者改用氟维司群［7］。ZAGOURIF等人研究发现，芳香化酶抑制剂与促性腺激素释放激素抑制剂联合应用后MBC患者的无进展生存期和总生存期的临床获益率较单独使用芳香化酶抑制剂者提高约3倍［31］。氟维司群是新型的内分泌治疗药物，它除了能够高亲和力的与癌细胞表面ER结合，还能够下调雌激素受体。有研究表明，氟维司群对部分他莫昔芬耐药的患者也表现出较好的疗效［32］。化疗应在高肿瘤负荷或内脏危象时考虑，化疗方案的选择参考转移性FBC。4．2．2靶向及免疫治疗MBC患者HER－2阳性率较低，国内外均有个别案例报道，显示HER－2阳性的晚期MBC患者单独使用曲妥珠单抗或联合化疗能够取得较好疗效，提高OS［33］。新型靶向药物的组合，如mTOR和CDK抑制剂，可用于转移性MBC［7］。mTOR抑制剂用于转移性MBC患者的治疗可取得较好的疗效，但存在口腔炎的不良反应［34］。在男性其他BRCA突变相关的肿瘤中，如前列腺癌，PARP抑制剂已显示出良好的疗效。在MBC中，BRCA基因经常发生突变或过度表达，因此PARP抑制剂用于MBC治疗非常值得研究［7］。三阴性乳腺癌在MBC治疗中也是难点。最近研究表明，PD－1的表达与三阴性乳腺癌相关，PD－1抑制剂可能用于PD－1表达的三阴性乳腺癌患者中，但其疗效还有待进一步研究［35］。此外，黄体生成素释放激素/雄激素受体通路是三阴性乳腺癌亚组的一个有希望的治疗靶点［36］。

5预后因素

一项对1313例MBC患者进行回顾性分析的研究发现PR阴性与肿瘤的高级别、大体积、淋巴结浸润、远处转移、局部晚期浸润有关，往往提示预后较差，OS更短(P=0．003)［10］。多因素COX回归分析结果显示，种族、诊断年龄、组织学分级、肿瘤大小、淋巴结状况、远处转移均可作为独立的预后因素。黑色人种、高龄、肿瘤组织学分级高、肿瘤负荷大、淋巴结受累、远处转移，均显示更短的OS［10］。化疗可显著改善总生存期，降低全因死亡的风险。MANSONQF等人研究发现PD－1的表达与MBC的高级别、大肿块及淋巴结阳性相关，可能提示预后较差［35］。MASSSARWEHSA等人认为，21基因乳腺复发评分能用于预测MBC预后［37］。

6结语

MBC的发病率虽然较低，但仍然呈现逐年上升的趋势。近几十年来，MBC逐渐被证明具有不同的分子和临床病理特征，如死亡率高，治疗方案不能完全参照绝经后FBC。然而，目前仍缺少大样本、随机、前瞻性、多中心临床试验的证据支持。另外，我们应加强科普教育，对MBC高危人群做好定期体检筛查，做到早发现、早诊断、早治疗，尽可能改善MBC的治疗与预后。

作者：李庆华 周晓平 张清媛

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