[摘要]目的：分析经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)联合立体定向放射治疗(SRT)治疗不可切除原发性肝癌的疗效及不良反应。方法：选取56例不可切除肝癌患者，根据治疗方法的不同将其分为TACE联合SRT组(联合组，32例)和单纯TACE组(单纯组，24例)，联合组采用TACE联合SRT方法，单纯组采用单纯TACE治疗方法。依据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版进行近期疗效评价，观察记录治疗相关不良反应。结果：联合组近期有效率为84.3%，1年局部控制率为71.9%，单纯组近期有效率为79.2%，1年局部控制率为45.8%，近期有效率两组间差异无统计学意义(x2=0.254，P＞0.05)，1年局部控制率联合组显著优于单纯组，差异有统计学意义(x2=3.899，P＜0.05)。两组间不良反应差异无统计学意义。结论：SRT联合TACE治疗不可切除肝癌局部控制率高，耐受性好，可以作为一种可靠而有效的治疗方法。

[关键词]肝动脉化疗栓塞(TACE)；立体定向放射治疗(SRT)；原发性肝癌；疗效分析

我国的肝癌患病率一直处于较高水平，且由于肝癌发病隐匿，大部分患者确诊时已为晚期，无手术治疗机会，患者的中位生存期较短[1-2]。目前，不可手术肝癌患者的主要局部治疗手段为经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheterarterialchemoembolization，TACE)，但由于TACE存在局限性，复发概率仍处于较高水平。随着精确放射治疗的进展，肝癌放射治疗在临床上也得到了广泛应用。近年来，立体定向放射治疗(stereotacticradiationtherapy，SRT)进展很快，放射治疗联合TACE可克服单纯TACE治疗局限性，提高局部治疗效果[3]。为此，本研究分析应用SRT联合TACE治疗不可切除原发性肝癌的疗效及不良反应。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2015年1月至2018年12月解放军总医院第六医学中心肿瘤诊疗中心收治的56例不可切除的原发性肝癌患者，均为Ⅲb～Ⅳa期。根据治疗方法的不同将其分为TACE联合SRT组(联合组，32例)和单纯TACE组(单纯组，24例)。联合组中男性25例，女性7例；年龄37～68岁，平均年龄(58.5±7.6)岁；病毒性肝炎29例，Child-PughA级20例，B级12例；采用TACE联合SRT。单纯组中男性19例，女性5例；年龄32～72岁，平均年龄(60.6±8.1)岁；病毒性肝炎22例，Child-PughA级16例，B级8例，无C级患者；采用单纯TACE治疗。两组患者年龄、性别、肝功能分级及乙肝情况等指标比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，全组患者应用TACE或SRT前均签署知情同意书。

1.2纳入与排除标准

(1)纳入标准。①分期在Ⅲb～Ⅳa期，卡氏功能量表(Karnofskyperformancescale，KPS)评分＞60分，无腹水；②治疗前凝血功能正常，无门静脉主干完全阻塞；③无手术治疗机会。(2)排除标准。①可行手术完整切除；②同时伴有严重感染；③已有肝功能衰竭，大量腹水，或有凝血功能障碍出血风险高；④已出现远处转移。

1.3仪器设备与药物

采用OUR-QGD型三维立体定向伽玛射线体部伽玛刀系统(深圳奥沃国际公司生产)；激光定位系统(美国GAMMEX公司)；IGPS-V型图像引导系统(江苏瑞尔医疗科技有限公司)；顺铂(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20040813)，５-氟尿嘧啶(天津金耀药业有限公司，国药准字H12020959)，奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20050962)。

1.4治疗方法

(1)TACE治疗。患者平躺，行术前准备后于右侧股动脉穿刺、插管，根据造影结果确定肿瘤供血血管以及血供情况。明确供血血管后开始灌注化疗药物。化疗药物为顺铂，５-氟尿嘧啶或奥沙利铂，包括其中一种或者多种。按照病灶大小预估栓塞动脉所需碘油剂量，碘油与化疗药物充分混合后进行栓塞，必要时可应用明胶海绵，明确肿瘤无血供后手术结束。一般间隔3～4周做下一次TACE治疗，常规需栓塞1～3次，根据患者情况而定。(2)SRT。TACE治疗全程结束后2～3周开始安排放射治疗。采用OUR-QGD型三维立体定向伽玛射线体部伽玛刀系统，在此基础上加装激光定位系统和IGPS-V型图像引导系统，治疗前进行精确定位，纠正摆位误差，实现实时定位跟踪，提高放射治疗的精确度。治疗患者采用CT模拟定位，定位之后将获得的图像资料和相关数据传输至治疗计划系统(treatmentplanningsystem，TPS)进行三维重建，勾画肿瘤靶区及计划靶区；用50％～65％等剂量线包绕计划靶区；剂量3.0～4.0Gy/次，治疗次数为10～13次，处方总放射剂量给予36.0～46.0Gy；每日或隔日治疗。

1.5疗效评价

放射治疗结束后每3个月复查1次，近期疗效为3月后第一次复查评效结果，评价疗效标准按照实体瘤疗效评价标准(responseevaluationcriteriainsolidtumors，RECIST)1.1版进行评价。可分为完全缓解(completeremission，CR)、部分缓解(partialresponse，PR)、病情稳定(stabledisease，SD)和病情进展(progressivedisease，PD)，其中有效率(responserate，RR)=CR+PR。不良反应根据肿瘤放射治疗协作组织(radiationtherapyoncologygroup，RTOG)标准分为四级。随访时间至2019年12月31日或者患者死亡，记录患者影像学数据、肝功能指标以及进展后后续治疗。治疗总有效率=(CR+PR)÷总人数×100%。1.6统计学方法采用SPSS17.0统计学软件进行数据分析，对组间比较的计算资料进行x2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组近期疗效比较

两组治疗结束后3个月复查CT[4]或MRI，单纯组的治疗有效率为79.2%，联合组的治疗有效率为84.3%，两组近期疗效比较差异无统计学意义(x2=0.254，P＞0.05)，见表1。

2.2两组局部控制情况比较

单纯组的1年局部控制率为45.8%；联合组的1年局部控制率为71.9%，两组局部控制率比较差异有统计学意义(x2=3.899，P＜0.05)，见表2。

2.3两组不良反应情况比较

不良反应中主要为肝功能损伤，联合组出现肝功能损伤概率未见明显提高，且两组肝功能损伤不良反应差异无统计学意义；其次为血小板降低，较为常见，但均可处理；其他如白细胞减少、胃肠道不适等不良反应发生均未见明显差异。

3讨论

对于不可手术的中晚期肝癌患者，TACE是最主要的局部治疗方式[5-6]。有研究认为，肝癌的95%血供来自肝动脉，应用TACE方法阻断肿瘤供血动脉后，肿瘤随即会出现缺血坏死，但肝脏存在两套血供系统，除肝动脉后还有门静脉系统，单纯的TACE治疗难以100%使肿瘤坏死，导致肝癌TACE治疗后复发，所有生存获益有限[7]。因此，必须需处理TACE治疗后的残留病灶。传统放射治疗对于肝癌难以达到根治剂量，或者提高剂量后不良反应大，并发症多，引起的肝损伤让很多人望而却步，一般不推荐肝癌患者行放射治疗。近年来，立体定向放射治疗发展较快，伽马刀在国内首次实现图像引导体部伽玛刀治疗模式，能对肿瘤靶区在治疗前进行精确定位，纠正摆位误差，实现实时定位跟踪，极大提高了放射治疗的精确度。立体定向放射治疗目前已经成为晚期不可切除肝癌及肺癌的有效治疗方式，而放射治疗可以治疗TACE治疗后的残留病灶，达到提高局部控制率的目标[8]。本研究中立体定向放射治疗联合TACE治疗的近期疗效与单纯组未见明确升高，且差异无统计学意义，但是1年局部控制率提高明显，疗效显著优于单纯组，且差异有统计学意义，提示联合组可能临床效果更佳。究其原因：一方面由于肝脏存在两套血供，TACE治疗后肯定存在肿瘤残留，需要另外一种局部治疗方法进行再次治疗；此外，肝脏肿瘤大部分被栓塞处理坏死后，残留细胞可能进入快速增殖期，增殖期的肿瘤细胞对放射线会更加敏感。同时既往因为放射治疗范围较大，肝脏功能受损较重，所以放射治疗难以应用于肝脏肿瘤，但是肝癌行TACE后病灶缩小，再次放射治疗需要的治疗范围缩小，本研究予以更高的剂量的同时不良反应不会提高很多。根据本研究结果显示，放射治疗，尤其是立体定向放射治疗联合TACE治疗可提高肝癌的局部控制率，进而延长患者生存。本研究中主要的不良反应为转氨酶的升高，这部分与化疗相关，此外联合组出现肝功能异常的概率增加不明显，且联合组与单纯组的肝功能异常比较，差异无统计学意义，且均可耐受，给予保肝药物后转氨酶可逐步下降。放射性肝损伤一直是本研究关注的问题，分割次数为3次时，临床正常组织效应定量分析(quantitativeanalysisofnormaltissueeffectsintheclinic，QUANTEC)推荐立体定向放射治疗的平均剂量受量应＜13Gy，分割次数为6次时，肝脏平均受量应＜18Gy[9]。部分患者由于病灶较大，放射治疗计划不能达到标准，本研究根据患者情况，在尽量达标的情况下前3次行隔日1次的放射治疗，同时密切监测患者肝脏功能变化。本研究发现，联合治疗由于消灭肿瘤彻底，降低了肝癌细胞的活性，改善了肝功能。有多项研究表明，TACE联合放射治疗对晚期肝癌治疗具有较好的安全性[10-12]。

4结论

体部伽马刀是具有自主知识产权的立体定向放射治疗设备，本研究使用立体定向放射治疗联合TACE治疗晚期肝癌取得了更好的局部控制率，不良反应可耐受，故认为放射治疗联合TACE是治疗晚期肝癌的有效方式。但不管TACE或者立体定向放射治疗均是局部治疗，全身治疗上是否可以联合免疫治疗及抗血管生成治疗，可能是下一步肝癌治疗研究的重点。

作者：赵儒钢 康静波 朱奇

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