心脑血管疾病是临床上常见的慢性病，也是我国人群死亡的主要原因，在我国发生率高且可以出现多种并发症，很难治愈[1]。近年研究发现，心脑血管疾病发病率明显升高且呈现出年轻化的发病趋势，积极寻找危险因素并加以控制成为心脑血管疾病的防治重点。近年研究表明[2]，自身抗体、自身抗原等免疫因素在动脉粥样硬化的发展中有一定的促进作用。抗胃壁细胞抗体是机体免疫系统功能紊乱的产物，其靶抗原定位于胃壁细胞内，具有器官特异性，不与其他脏器反应，但其所致疾病并不局限于胃部，在体内多个系统均可出现，笔者将从抗胃壁细胞抗体与心脑血管系统疾病的相关性及可能的关联机制作一概述。

1抗胃壁细胞抗体（PCA）

1.1PCA定义及特点PCA是机体免疫功能在某种原因的刺激下发生紊乱，B淋巴细胞针对定位于胃壁细胞内的H+/K+-ATP酶发生免疫反应生成的一类免疫球蛋白。PCA具有损伤性，一旦生成即与相应靶抗原发生免疫应答，损伤其结构及功能，使其分泌盐酸及内因子的功能降低[3]，影响铁离子及维生素B12（VB12）的吸收进而出现一系列病症。其可早于胃部典型临床症状出现，并且在恶性贫血早期出现的频率高达80~90%[4]，有学者认为自身抗体早于典型临床症状出现，提示具有疾病预警价值[5-6]。1.2PCA与幽门螺旋杆菌（H.pylori）感染我国胃病高发且呈上升趋势[7]，新悉尼系统将萎缩性胃炎分为自身免疫性胃炎及多灶性萎缩性胃炎[8]，自身免疫因素及感染因素被认为是其重要致病因素。PCA与H.pylori感染是否相关也引起学者的关注。国外一项研究发现[9]，在H.pylori感染的患者中伴有PCA检测为阳性者占比为9.9％，而对照组中检测结果均为阴性，提示H.pylori感染与PCA有很强的相关性，可能是胃自身免疫反应的一个触发因素。然而有一些学者持相反的观点[10-11]，Zhang等[12]在通过Logistic回归分析研究PCA与萎缩性胃炎（CAG）之间的关联性时，发现大多数H.pylori感染者中PCA检测为阴性，且H.pylori阴性受试者中，PCA和CAG之间的关联明显高于H.pylori阳性受试者，提出PCA所致CAG与H.pylori感染无关。目前对于PCA是否与H.pylori感染相关仍存有争议，需要进一步研究证实。1.3PCA与同型半胱氨酸（HCY）代谢HCY是一种含有硫的非必需氨基酸，在血清中含量较低，其在体内主要通过两种途径进行代谢，一种是转硫化作用，一种是再甲基化途径[13]。VB12是体内甲基转移酶的重要辅助因子[14]，参与体内多种甲基化反应，在甲硫氨酸循环中，参与中间代谢物HCY的再甲基化以合成甲硫氨酸[15]，直接影响血浆HCY水平，为其代谢所必需。研究表明[16]，HCY与VB12及叶酸水平呈负相关。VB12的吸收依赖于胃壁细胞分泌的内因子，PCA生成可直接损伤胃壁细胞，使其分泌内因子减少，影响VB12吸收，导致其转运甲基的能力下降，HCY甲基化受到抑制，堆积于体内出现高同型半胱氨酸血症。ChiangChun-Pin等[17]研究发现PCA阳性患者VB12缺乏及高同型半胱氨酸血症患者比例均明显升高，也揭示其之间的关联性。

2PCA与心脑血管疾病相关性研究进展

1962年Markson[18]及Irvine等[19]首次于恶性贫血患者血清中检测到PCA，随后陆续有学者发现PCA在萎缩性胃炎、糖尿病、甲亢等患者血清中也有检出[20]，提示PCA与多系统疾病相关。最新流行病学调查[21]显示自身免疫性胃炎诊断以PCA阳性为标准，PCA生成后可直接损伤胃壁细胞，导致胃体、胃底部的黏膜受到损伤而萎缩，甚至于腺体减少，是胃粘膜萎缩的早期标志物[22]。有学者针对萎缩性胃炎与心脑血管疾病的关系进行研究，发现它们之间存在一定的相关性，但多考虑与H.pylori感染关系密切[23-24]，然而有研究表明[25]不论H.pylori感染情况如何，均发现萎缩性胃炎与动脉粥样硬化有关，并且在排除混杂因素的影响后，结果仍提示萎缩性胃炎是冠状动脉疾病的重要危险因素，提示PCA可能与心脑血管疾病有一定潜在的相关性。Yakut等[26]针对PCA所致自身免疫性胃炎与动脉粥样硬化关系的研究中发现，阳性人群的颈动脉内膜中层厚度明显升高，可能致早期动脉硬化的风险增加，动脉粥样硬化是多种心脑血管疾病的共同病理基础，提示PCA在心脑血管疾病的早期发病中可能有一定的促进作用。但其机制尚不明确，可能与血管内皮受到损伤、VB12吸收减少相关。PCA生成后可影响VB12吸收，导致HCY代谢异常，堆积形成高同型半胱氨酸血症。高同型半胱氨酸血症是心脑血管疾病的重要危险因素[27]，然而有学者在综合国外研究后认为HCY可能是心脑血管疾病的一个新的标志物[28]，但目前大多数研究认为高同型半胱氨酸血症在心脑血管疾病的发生发展中起重要的作用[29]，Sen等[30]研究发现，相较于肥胖、高龄等传统危险因素，其危险程度可能更高。HCY可直接损伤血管内皮细胞，诱导动脉粥样斑块形成，造成脂质代谢异常[31-32]，共同导致动脉粥样硬化的发生。而血管内皮损伤，动脉硬化狭窄也会刺激血小板黏附聚集，导致血栓形成[33]，促进心脑血管疾病不良事件的发生。HCY长期存在可使患者处于高凝和动脉粥样硬化状态，再次受到刺激时，很容易导致心脑血管疾病复发。Sun等[34]在针对PCA阳性人群患有恶性贫血的情况进行研究时发现，PCA阳性患者中HCY水平升高者比例明显高于阴性对照组，表明PCA生成与血浆中HCY水平升高相关。近期在一项纳入了2243例PCA阳性患者的研究中也发现[35]，PCA阳性人群中HCY升高的比例高达69.15%，并且对阳性人群中患有高血压、冠心病、脑缺血等心脑血管疾病的患者进行统计分析，发现其比例均明显高于阴性对照组，提示PCA与心脑血管疾病相关。但上述研究均只提示两者之间的相关性，对于PCA是否是心脑血管疾病的致病因素并未进行深入研究，仍需进一步探讨。

3PCA对治疗的影响

目前补充叶酸及VB12降低HCY水平得到认可[36]，但对于能否改善心脑血管疾病的进展及预后并没有得到一致的意见。兰欣等[37]在综合分析1980~2014年有关补充叶酸、VB12和B6与心脑血管疾病发生关系的随机对照试验文献后发现联合补充叶酸、VB12不仅可以降低HCY水平，对于降低卒中风险也有一定的作用。但也有一些研究发现[38]，尽管补充VB12可以降低HCY水平，但对于降低心脑血管不良事件的发生并没有明显获益。Spence等[39]提出VB12的吸收能力的差异可能会影响其治疗效果，这也许是研究结论出现差异的一个因素，应当在后续的研究中加以关注。PCA生成可影响VB12的吸收，继续口服治疗并不能有效改善病情。张瑞云等[40]在针对脊髓亚急性联合变性患者的研究中也提出，合并有PCA阳性的患者经口服补充VB12效果不明显，需要长期肌肉注射进行治疗。

4展望

综上所述，很多慢性病尤其是心脑血管疾病严重威胁人民生命健康，很难治愈，如果可以及早筛查危险因素并尽快诊断和治疗，将有助于改善预后。PCA虽是具有器官特异性的自身抗体，但其作为HCY升高的上游因素，可通过影响HCY的代谢而促进心脑血管疾病发生发展，可能从病因学的角度为临床诊治提供一个新的思路。尤其是对VB12和叶酸降HCY治疗效果不佳者，积极检测PCA对于治疗策略的制定有一定的指导作用，但关于PCA是否是导致心脑血管疾病的危险因素仍需要大量的临床研究、流行病学调查进一步证实。

作者：李欣 崔京京 梁颖 李晓燕 郭亚平

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