摘要：乳腺癌根据雌、孕激素受体状态、人表皮生长因子受体－２状态及Ｋｉ－６７指数分为４种亚型。各分子分型间临床表现差异明显，影响临床治疗方案的选择。超声、钼靶、动态增强乳腺ＭＲＩ是目前乳腺癌主要的影像学检查方法。影像学检查中的一些特征性征象，如超声肿物边界、后方声影、肿物血流状态，钼靶微钙化征象、乳腺结构改变，动态增强乳腺ＭＲＩ等与乳腺癌分子分型存在相关性。本文就乳腺癌影像学特征与分子分型相关性的研究进展作一综述。

关键词：乳腺癌；雌激素受体；孕激素受体；人表皮生长因子受体－２；Ｋｉ－６７指数；超声；钼靶；磁共振

乳腺癌是一种异质性较高的恶性肿瘤，乳腺癌分子分型以雌激素受体（ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＲ）状态、孕激素受体（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＲ）状态、人表皮生长因子受体－２（ｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ－２，ＨＥＲ－２）、Ｋｉ－６７为主要分类依据将乳腺癌分为４个亚型，即（１）ＬｕｍｉｎａｌＡ型：ＥＲ（＋）和／或ＰＲ≥２０％、ＨＥＲ－２（—）、Ｋｉ－６７低表达；（２）ＬｕｍｉｎａｌＢ型：ＬｕｍｉｎａｌＢＨＥＲ－２（＋）：ＥＲ（＋）和ＰＲ（＋）、ＨＥＲ－２（＋）；ＬｕｍｉｎａｌＢＨＥＲ－２（—）：ＥＲ（＋）和ＰＲ＜２０％、ＨＥＲ－２（—）、Ｋｉ－６７≥２０％；（３）ＨＥＲ－２阳性型：ＨＥＲ－２（＋）、ＥＲ（—）且ＰＲ（—）；（４）三阴性乳腺癌：ＥＲ（—）、ＰＲ（—）及ＨＥＲ－２（—）［１］。不同分子分型的乳腺癌临床表现及预后差异明显。乳腺癌的异质性在影像学检查上表现为不同的影像学特征，乳腺影像学检查方法主要包括超声、钼靶及动态增强乳腺ＭＲＩ等。不同影像学方法可各有侧重对乳腺的病理改变进行描述，相互补充以对乳腺癌进行诊断。近年随着对乳腺癌分子分型研究的深入及影像学技术的发展，发现影像学检查的某些特征性征象与乳腺癌分子分型存在相关性［２］。本文就乳腺癌影像学特征与分子分型相关性的研究进展综述如下。

１乳腺癌分子分型中各指标在乳腺癌中的表达及意义

１．１ＥＲ、ＰＲ在乳腺癌中的表达及意义

ＥＲ、ＰＲ在正常乳腺组织中均有表达，雌、孕激素可促进乳腺细胞生长及增殖［３］。乳腺癌细胞中可能存在ＥＲ、ＰＲ不同程度缺失。乳腺癌中ＥＲ、ＰＲ表达改变可能与其发生、发展相关。二者均为阳性与高分化乳腺癌同时出现，占侵袭性乳腺癌的１０％，其组织学等级也较低［４］。激素受体的表达程度与乳腺癌辅助治疗方案的选择密切相关，ＥＲ、ＰＲ均为阳性的患者内分泌治疗效果和预后均较好，ＥＲ阳性患者接受他莫昔芬辅助治疗可提高患者５年生存率，其中ＰＲ阳性患者较ＰＲ阴性患者的疗效更好［５］。ＥＲ和ＰＲ均为阴性者易出现腋窝淋巴结转移。转移性乳腺癌中，ＥＲ和／或ＰＲ为阳性时，患者预后相对较好［６］。

１．２ＨＥＲ－２在乳腺癌中的表达及意义

ＨＥＲ－２是人表皮生长因子受体中的一员，可通过ＭＡＰＫ和ＰＩ３Ｋ等途径调节细胞凋亡［７］，ＨＥＲ－２基因扩增和ＨＥＲ－２蛋白过表达被认为是ＨＥＲ－２激活乳腺癌的机制之一。ＨＥＲ－２基因突变可抑制细胞凋亡，与野生型相比，其致癌性增高［８］。ＨＥＲ－２过表达与乳腺癌患者预后不良相关，是预测乳腺癌预后的指标之一。与导管原位癌相比，浸润性导管癌的ＨＥＲ－２过表达发生率明显增高，ＨＥＲ－２过表达患者原发肿瘤的直径较大，肿瘤分期也较高，出现腋窝淋巴结转移的可能性也较大。ＴＮＭ分期较ＨＥＲ－２阴性者高。近年针对ＨＥＲ－２药物（如抗ＨＥＲ－２抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂）可使ＨＥＲ－２阳性患者在治疗中获益［７，９］。

１．３Ｋｉ－６７在乳腺癌中的表达及意义

Ｋｉ－６７是与细胞增殖与定量相关的核蛋白，其表达上升与细胞增殖相关［１０］。新辅助化疗前后检测Ｋｉ－６７指数及其变化可预测乳腺癌预后［１１］。化疗前Ｋｉ－６７指数也可用于疗效预测［１２］。

２乳腺癌超声声像特征与分子分型的相关性

４种不同分子分型患者的超声结果有明显差异，主要表现在肿瘤直径、边缘光滑程度、血流信号及是否存在钙化等。研究［１３］发现，三阴性与ＨＥＲ－２阳性型乳腺癌患者肿瘤直径大于Ｌｕｍｉｎａｌ型患者。Ｌｕｍｉｎａｌ型患者更易表现为边缘不清，形态不规则。三阴性乳腺癌肿块主要表现为后方声影增强，边界清晰，形态规整，其边缘以分叶状及微分叶状为主，边界不清者少见［１４］。在造影模式上，Ｌｕｍｉｎａｌ型乳腺癌患者多表现为边缘放射性汇聚及低灌注型，ＨＥＲ－２阳性型主要表现为向心性增强，而三阴性乳腺癌患者以边界清晰为主［１５］。针对乳腺癌血流分级的研究［１６］显示，ＨＥＲ－２阳性者多表现为血流丰富，且丰富程度与ＨＥＲ－２表达程度呈正相关。陈慧琪等［１７］研究发现，出现成角征象的患者中ＬｕｍｉｎａｌＢ型所占比例为４４．４４％，肿物内钙化以ＬｕｍｉｎａｌＡ型较常见。但有研究［１８］结果显示，钙化现象以ＨＥＲ－２阳性者为主。对年轻乳腺癌患者和老年乳腺癌患者的对比研究［１９］发现，不同年龄患者超声结果有差异；提示不同分子分型乳腺癌具有不同的超声特征，但也并非绝对，以超声结果为单一依据鉴别乳腺癌分子分型的准确性欠佳。

３乳腺癌钼靶影像特征与分子分型的相关性

钼靶是乳腺特有的检查方法，从钼靶中提取放射性特征进行定量分析结果显示，乳腺肿瘤的定量放射学影像特征与其分子分型具有相关性［２０］。临床钼靶报告主要对肿物的形态、边缘、钙化及结构扭曲进行描述，对乳腺致密性改变、钙化等征象较敏感。当乳腺肿物出现边界不清、边缘分叶或毛刺征、微钙化及簇状钙化等征象时，提示乳腺癌可能性较大。不同分子分型的钼靶结果中，边界状况、肿物大小、钙化情况等存在差异，但不同分子分型间乳腺密度无明显差异［２１］。ＬｕｍｉｎａｌＡ型患者钼靶结果以边缘呈针状常见，ＬｕｍｉａｎｌＢ型患者早期仅表现为腺体结构扭曲，ＨＥＲ－２阳性型患者多表现为边界不清晰且出现特征性微钙化，三阴性患者多见以边缘清晰的较大肿块者［２２］。与其他亚型相比，三阴性乳腺癌经钼靶检查的检出率较高［２３］，提示钼靶对三阴性乳腺癌有较高灵敏度。三阴性乳腺癌多表现为边缘光滑的不对称肿物，常无钙化［２４］。ＨＥＲ－２阳性型钼靶出现钙化征象可能性高于其他亚型，其钙化多表现为异质性，线性、多形性及聚集性微钙化发生率明显高于Ｌｕｍｉｎａｌ型和三阴性乳腺癌［２０，２５］。但也有研究［２６］发现，ＬｕｍｉｎａｌＡ型乳腺癌与钼靶显示微钙化可能存在相关性，即微钙化并非ＨＥＲ－２阳性型特有，但具有一定提示作用。

４乳腺癌ＭＲＩ影像特征与分子分型的相关性

ＭＲＩ是对乳腺癌检测灵敏度最高的影像学方法，在疾病诊断与疗效观察中有重要价值。ＭＲＩ具有术前预估乳腺癌分子分型的潜能。Ｌｅｉｔｈｎｅｒ等［２７］研究发现，当ＭＲＩ被用于鉴别ＬｕｍｉｎａｌＢ型与其他亚型时，准确率达８９％。ＭＲＩ中不规则的针样边缘、异质强化、Ｔ２加权像中或低强化可能与Ｌｕｍｉｎａｌ型相关，三阴性乳腺癌多表现为Ｔ２加权像高信号及边缘强化［２８］。当ＭＲＩ时间－增强曲线为平台或流出型，段样或线样强化同时出现时，提示ＨＥＲ－２阳性型可能性大［２９］。针对乳腺癌分子标志物与ＭＲＩ相关性的研究显示，肿物圆度与其ＥＲ、ＰＲ状态成反比，与Ｋｉ－６７指数成正比，三阴性乳腺癌圆度最高［３０］。有研究［３１］发现，三阴性乳腺癌雄激素受体状态可能对ＭＲＩ影像中肿物圆度和边界是否清晰产生影响。对ＭＲＩ征象与乳腺癌预后的相关性研究发现，存在肿物边缘强化、Ｔ２加权像高信号及肿物周围水肿的乳腺癌预后较差，这些征象主要出现在三阴性乳腺癌中，三阴性乳腺癌预后相对较差，提示ＭＲＩ预测乳腺癌分子分型的可行性［３２］。Ｄｉｌｏｒｅｎｚｏ等［３３］研究发现，不同分子分型的肿物旁正常组织在ＭＲＩ成像中也存在差异，ＨＥＲ－２阳性型乳腺癌肿物旁腺体常呈轻度增强，而三阴性乳腺癌多表现为明显增强；提示不同分子分型乳腺癌不仅癌组织ＭＲＩ影像学特征存在差异，其癌旁组织也存在差异，为ＭＲＩ鉴别乳腺癌分子分型提供了新的思路。

５结语

乳腺癌是一种异质性较高的恶性肿瘤，不同患者根据自身激素受体、ＨＥＲ－２和Ｋｉ－６７表达情况的不同可表现出不同生物学特征，其在影像学检查时可表现为不同影像学特征。根据激素受体、ＨＥＲ－２及Ｋｉ－６７表达情况将乳腺癌分为不同亚型。各亚型在超声、钼靶及ＭＲＩ等影像学检查结果中存在差异。分析各亚型的影像学特征，可能为临床乳腺癌分子分型鉴别提供依据。但目前针对不同分子分型的影像学特征及差异存在争议，尚需进一步深入研究。

作者：王璇 李珺 赵海东 单位：大连医科大学附属第二医院乳腺外科

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